Estamos muy contentos por este reconocimiento a nuestra investigación y al esfuerzo, perseverancia y empuje del Dr. Osvaldo Contreras y otros miembros del laboratorio en los estudios a la comprensión de la fibrosis, que corresponde al reemplazo del tejido funcional por tejido conectivo y matriz extracelular, en tejidos sometidos a daño crónico como lo que ocurre en enfermedades como fibrosis hepática, renal, cardíaca y distrofias musculares, entre muchas otras”.

Microscopía confocal que muestra el factor de transcripción nuclear llamado TCF7L2/TCF4 (en verde) en fibroblastos. (Créditos fotografía: Osvaldo Contreras).

Así comentó el Dr. Enrique Brandan, investigador senior del Centro de Envejecimiento y Regeneración de la Universidad Católica de Chile, Centro UC CARE Chile y académico de la Facultad de Ciencias Biológicas (FCB), de la misma universidad, acerca de la publicación en la prestigiosa revista internacional Journal of Cell Science (The Company of Biologists, UK). El artículo, recientemente destacado en la sección Research Highlights, fue elaborado por dos de nuestros investigadores de la FCB sobre mecanismos celulares y moleculares de la fibrosis muscular en colaboración con el Laboratorio del Dr. Fabio Rossi (The University of British Columbia, Canadá).

Este se titula en inglés: “TGF-β-driven downregulation of the transcription factor TCF7L2 affects Wnt/β-catenin signaling in PDGFRα+ fibroblasts” y refiere a la investigación desarrollada por el grupo del Dr. Enrique Brandan, en que destaca el aporte del Dr. Osvaldo Contreras, quien en los últimos años trabajó en el Laboratorio del Dr. Brandan desarrollando su tesis doctoral (entre 2014 y 2019, sumando a esto su pasantía en el año 2018 al laboratorio del Dr. Rossi).

El Dr. Brandan expresó que “estamos tremendamente felices y orgullosos por la publicación y también por su selección como Research highlight. Esta revista tiene una muy alta diseminación y difusión, así como también un elevado número de lectores. A esto agregaría su reconocida trayectoria y el ser parte de la comunidad científica The Company of Biologists hace de esta revista una de las principales líderes en nuestra área”.

El hecho que Journal of Cell Science destaque la investigación, entre muchas otras, corrobora la alta calidad del trabajo presentado y por sobre todo destaca que se realiza investigación de frontera por científicos de nuestra Facultad y en Chile, dijo.

LA INVESTIGACIÓN

El Dr. Osvaldo Contreras y el Dr. Enrique Brandan. en la Ceremonia de Entrega de Diplomas del Grado Académico de Doctor 2020.

El Dr. Osvaldo Contreras exploró y estudió el comportamiento de los fibroblastos residentes en el tejido muscular y cardiaco en condiciones de homeostasis, regeneración y reparación como ocurre en patologías y enfermedades crónicas. Él nos cuenta que el Centro UC CARE Chile fue de fundamental apoyo para obtener mayores fondos de investigación para la realización de su pasantía en Canadá, así como también para asistir a congresos internacionales y nacionales. El Dr. Osvaldo también nos menciona que: “Centro UC CARE Chile financió mi primer Postdoctorado con el Dr. Brandan, lo que me permitió continuar desarrollando por algunos meses mis investigaciones luego de haber terminado mi Doctorado. Estoy muy agradecido por el apoyo brindado de CARE a lo largo de mi desarrollo Doctoral”.

Consultado sobre cómo explicaría los principales hallazgos de su trabajo en términos simples, el investigador manifestó que “estamos interesados en estudiar un tipo celular presente en prácticamente todos los tejidos y órganos del cuerpo humano, llamado fibroblastos, y cómo estas células contribuyen a la salud generalizada de un órgano, y cómo ellas se ven afectadas en enfermedad. Estas enigmáticas células descritas en 1971 por Gabbiani y colaboradores son cruciales para mantener la normal función de un tejido, pero también participan en la regeneración de estos y reparación en desórdenes fibróticos, tales como distrofias musculares y ataque cardiaco”.

Agregó que “los fibroblastos tienen propiedades maleables (ellos pueden convertirse en pluripotent stem cells!), mantienen las estructura de los tejidos y tienen funciones como centinelas y señalizadores, a través de la interacción con células vecinas y otros componentes estructurales, como la matriz extracelular. Wnt y TGF-β son dos mayores vías de señalización que regulan el comportamiento de los fibroblastos, las cuales facilitan la habilidad de estas de cambiar su estado de maduración (por ejemplo, volverse más o menos maduras), características que definirían su destino celular y plasticidad”.

El Dr. Enrique Brandan, en tanto, expresó que los fibroblastos son muy interesantes. “Si bien no son las células responsables de generar la fuerza en un músculo esquelético, sí son esenciales para que ocurra eficiente regeneración muscular frente a daño, como puede ser un desgarro”. Añadió que “en modelos animales uno puede inactivar o eliminar los fibroblastos, con la resultante que el tejido muscular no puede regenerar correctamente”.

Fibroblastos en cultivo (Créditos fotografía: Osvaldo Contreras).

El Dr. Contreras detalló que “aquí investigamos la regulación celular y molecular de un factor de transcripción clave de la ruta Wnt Tcf/Lef, TCF7L2/TCF4 por TGF-β en fibroblastos. Primero, determinamos que los miembros de la familia Tcf/Lef se expresan diferencialmente en fibroblastos residentes en los tejidos. En segundo lugar, demostramos que TCF7L2 está regulado negativamente por TGF-β, una proteína pro-fibrótica inducida luego de daño, en estas células del estroma, pero no en otro tipo de células como los mioblastos”.

“Finalmente, también proporcionamos evidencia de la participación de modificaciones postraduccionales, cambios bioquímicos que afectan la forma en que se expresan los genes, como la acetilación/desacetilación de histonas y la ubiquitinación/desubiquitinación de TCF7L2 en la represión TCF7L2 mediada por TGF-β”, refrendó.

En síntesis, el manuscrito del Dr. Osvaldo Contreras contiene datos nuevos e interesantes sobre la interacción entre dos vías de señalización cruciales en la autorrenovación, la plasticidad y la diferenciación de los fibroblastos. En última instancia, esto puede influir en comprender el inicio y el desarrollo de la cicatriz -compuesta de fibrosis y grasa- en enfermedades fibróticas, como la Distrofia Muscular de Duchenne.

El Dr. Contreras nos cuenta que: “Se estima que un 45% de las muertes a nivel mundial, tienen como razón principal alguna afección donde la fibrosis es causa y característica común del fallo de órganos y tejidos afectados. Por ende, a través del entendimiento de la complejidad del estroma o intersticio de los tejidos luego de daño y en fibrosis, se podrían desarrollar nuevas terapias dirigidas y específicas para el tratamiento de muchas patologías que forman cicatriz en humanos y afectan negativamente el normal funcionamiento de tejidos y órganos”.

En este contexto Contreras planteó que “en nuestro paper revelamos un nuevo mecanismo de interacción entre las señalizaciones celulares Wnt y TGF-β que regula el comportamiento de fibroblastos y fibrosis. Esto abre nuevas líneas de investigación y fortalece el link entre las células causantes de fibrosis y esta patología que afecta a millones de personas a nivel mundial”.

GRAN DESAFÍO

El Dr. Enrique Brandan sostuvo que desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la respuesta fibrótica es un gran desafío.

En tanto, el Dr. Enrique Brandan sostuvo que desentrañar los mecanismos celulares y moleculares que gobiernan la respuesta fibrótica es un gran desafío. “Es así como estamos muy expectantes frente a los resultados de un ensayo clínico Fase II actualmente en desarrollo, utilizando anticuerpos contra un factor pro-fibrótico (CTGF) inyectado en pacientes no-ambulatorios que padecen Distrofia Muscular de Duchenne. Los resultados transcurridos un poco más de la mitad del ensayo clínico, indican que estos pacientes ya muestran una mejoría significativa en la función respiratoria, cardíaca y en la fuerza muscular”, reveló.

“Este ensayo clínico se basa exclusivamente en los resultados generados en otra Tesis de Doctorado realizada en nuestro laboratorio utilizando un modelo animal de la Distrofia Muscular de Duchenne. Lo anterior lo hemos realizado en colaboración con la empresa FibroGen, US. Esto es muy interesante pues es un claro ejemplo de la denominada medicina traslacional que es traspasar el conocimiento generado en los laboratorios a los pacientes”, concluyó el Dr. Brandan.

El laboratorio del Dr. Brandan se ha centrado en estudiar las bases celulares y moleculares asociados a la fibrosis, una característica patológica asociada a las distrofias musculares. En particular, a la regulación y acción biológica de diversos factores de crecimiento como TGF-beta, CTGF/CCN2, el sistema renina angiotensina (RAS) y fenómenos tales como hipoxia.

NOTA: Extracto de artículo original publicado por la Facultad de Ciencias Biológicas, más opiniones del Dr. Osvaldo Contreras. Ver artículo completo de la FCB en este enlace: https://biologia.uc.cl/prestigiosa-revista-cientifica-destaca-investigacion-chilena-sobre-fibroblastos-celulas-causantes-de-fibrosis/

Enlace al artículo de la revista Journal of Cell Science (The Company of Biologists, UK)https://doi.org/10.1242/jcs.242297