Una enzima que ayuda a la generación de oxígeno y nutrientes a nivel celular es el nuevo foco de estudio para avanzar en el combate de la distrofia muscular de Duchenne, enfermedad neurodegenerativa que afecta solo a hombres, ocasionando debilidad muscular progresiva y discapacidad. La investigación, desarrollada en modelos animales, es dirigida por la científica chilena Daniela Rebolledo, integrante del Centro de Envejecimiento y Regeneración, CARE Chile, UC.

La Óxido Nítrico Sintasaµ (nNOSµ) es el nombre de esta enzima que cumple un rol fundamental en la estabilidad y función muscular, generando un gas que además mejora la dilatación de los vasos sanguíneos y la cantidad oxígeno circulante. La bioquímica y Doctora en Biología Celular y Molecular de la Universidad Católica, lleva años explorando procesos musculares y del sistema nervioso, analizando qué pasa en algunas patologías como la Distrofia Muscular de Duchenne, la Esclerosis Lateral Amiotrófica o el daño por denervación, en donde ha observado que existe una disminución de esta enzima.

Pero no sólo eso. La Dra. Rebolledo –perteneciente al laboratorio de Diferenciación Celular y Patología de CARE, que lidera el Dr. Enrique Brandan- también descubrió que, para una correcta función muscular, la nNOSµ   debe estar localizada en la membrana de la célula, algo que no ocurre en la enfermedad de Duchenne y en otras patologías.

“En mi tesis de doctorado realizada en Estados Unidos, desarrollamos un modelo transgénico, que tiene la misma mutación presentes en pacientes con este tipo de distrofia, pero en los que nos propusimos recuperar la localización de la enzima en la membrana y además aumentar su cantidad”, comenta la investigadora. En ese marco, encontraron que gracias a esta manipulación y la localización correcta de nNOSµ, los animales presentaron mejoras en parámetros importantes de la enfermedad, como aumento de la fuerza muscular y disminución de la fatiga. Todos éstos, avances que de seguir prosperando, podrían trasladarse a la investigación clínica y beneficiar a los pacientes que sufren esta enfermedad.

Fibrosis y falta de oxígeno

Recientemente, luego de terminar su proyecto de postdoctorado, la Dra. Rebolledo se adjudicó un proyecto FONDECYT de iniciación e investigación que busca conocer el rol de la enzima en la fibrosis del músculo esquelético. En este proceso patológico, que ocurre en pacientes con Duchenne, las células normales son reemplazadas por el crecimiento excesivo del tejido conectivo, llevando finalmente a la pérdida de función de las células propias del tejido y muerte celular.

“Actualmente, estamos observando qué pasa con la fibrosis en esta enfermedad. Entremedio de las fibras musculares se empieza a llenar de matriz extracelular, proteínas que están normalmente rodeando a las células musculares y que hacen las veces de andamio. Todo esto genera rigidez, como si tuvieras una cicatriz, que va avanzando y le va quitando espacio a las células contráctiles. De hecho, si miras a un niño con distrofia de Duchenne, se puede apreciar que estos tienen unas pantorrillas muy grandes. Pero eso es músculo fibrótico  que no tiene mucha fuerza”, explica la científica de CARE. En esta fase de investigación, ratones de seis meses con esta patología, mostraron una reducción de la fibrosis mediante la relocalización de la enzima.

En este fenómeno de fibrosis, la presencia de oxígeno o bien la falta de éste, es crucial, según comenta Daniela Rebolledo. De esta manera, se estima que la baja de oxígeno también retrasa la mejoría de los pacientes “Hemos observado que el factor de respuesta a hipoxia (bajos niveles de oxígeno) estaba involucrado en la fibrosis muscular. Cuando hay un daño del músculo no solo se mueren o dañan las células musculares que se contraen, sino todo el ambiente que lo rodea, incluyendo los vasos sanguíneos.  Inmediatamente después del daño se produce una disminución de la cantidad de oxígeno”, señala la investigadora de la UC.

¿Qué estrategias se plantean para mejorar la oxigenación muscular y aumentar la enzimanNOSµ? Una forma natural de hacerlo, explica la científica, es mediante la práctica de ejercicio físico. Por medio de éste, se incrementa la presencia de la enzima en la membrana, lo que a su vez permite mantener un flujo sanguíneo adecuado. “Si comparas a un deportista con una persona sedentaria, el primero tiene mayor cantidad de esta enzima en la localización adecuada, y eso ayuda a mejorar la oxigenación general y mantener el funcionamiento normal del cuerpo. Todo esto nos interesa mucho como CARE, ya que la pérdida de nNOSµ no es una situación acotada solamente a la enfermedad de Duchenne, sino que a muchas otras patologías musculares e incluso a procesos como el envejecimiento”, comenta la bioquímica. Sin embargo, los pacientes de Duchenne no pueden realizar mucho ejercicio físico, debido a su condición, por lo que deben buscarse otras alternativas para mejorar la función o localización de esta enzima.

Terapia génica y con viagra

Con estos conocimientos desarrollados en Chile, y en otros laboratorios alrededor del mundo, sesiguen estudiando estrategias y potenciales blancos terapéuticos que permitan mejorar parámetros de esta enfermedad que lamentablemente aún no cuenta con una cura. “Ya se está investigando una fórmula para potenciar la acción de la enzima, a través  del uso de un medicamento, popularmente conocido como viagra”, señala la científica.

Lo que hace este medicamento, pero empleado en dosis diferentes, es mantener la señalización celular posterior a la producción de óxido nítrico, proceso que genera una cascada de señales, la misma que funciona para la vasodilatación en el proceso de erección. Es el mismo concepto, aplicado al músculo. Pero esto aún se estudia en fases preclínicas”, indica Rebolledo.

Otras alternativas que se desarrollan en el mundo, es la generación de terapias genéticas, que buscan reparar la distrofina, el gen que se encuentra mutado y dañado en esta patología, o sus proteínas asociadas.  En este contexto, una propuesta de la investigadora, sería poder introducir la enzima en algún tipo de terapia génica, en vez del gen de la distrofina, con el fin de lograr mejoras en los pacientes e incrementar su calidad y pronóstico de vida.

Dentro del plan de trabajo, también está el inicio de una colaboración con el Dr. Mauricio Andia, de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica. Con esta reciente alianza se podrán efectuar resonancias magnéticas a los animales de estudio, pudiendo medir diversos parámetros musculares y de fibrosis. (Por: Carolina Todorovic. Agencia Inés Llambías Comunicaciones).